Lupus: malattia autoimmune in aumento, difficile da curare. Fa parte del gruppo delle malattie autoimmuni che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo.
Per sei anni, medico dopo medico ha sbagliato diagnosi o ha liquidato come irrilevanti gli sfoghi cutanei, il gonfiore, le febbri e i dolori intensi di Ruth Wilson. Si è salvata implorando un ultimo esame in un pronto soccorso che stava per rimandarla a casa, di nuovo, senza risposte.
Quell’esame all’ultimo minuto ha rivelato che i reni della donna statunitense stavano cedendo. Il responsabile? Il suo sistema immunitario stava attaccando il suo corpo da tempo e nessuno se n’era accorto.
«Vorrei che ci fosse un modo migliore per ottenere quella diagnosi senza dover affrontare tutto il dolore e tutta la minimizzazione e il gaslighting», ha detto.
Wilson ha il lupus, soprannominato la malattia dalle mille facce per la varietà dei sintomi. Il suo percorso offre uno spaccato del lato oscuro del sistema immunitario.
Il lupus è una delle molte malattie autoimmuni che colpiscono fino a 50 milioni di americani e milioni di persone nel mondo: sono difficili da curare, in aumento e restano tra i grandi enigmi della medicina.
Oggi, sfruttando scoperte dalla ricerca sul cancro e dalla pandemia di COVID-19, gli scienziati stanno decodificando la biologia alla base di queste malattie debilitanti. Stanno individuando vie che portano a diverse malattie autoimmuni e legami tra condizioni apparentemente senza relazione, con l’obiettivo di colpire le cause, non solo i sintomi.
È un compito arduo. Quel fuoco amico devasta i nervi nella sclerosi multipla (SM), infiamma le articolazioni nell’artrite reumatoide, secca occhi e bocca nella sindrome di Sjögren, distrugge la produzione di insulina nel diabete di tipo 1, indebolisce i muscoli nella miosite e nella miastenia gravis e, nel lupus, può scatenare un caos in tutto il corpo.
L’elenco è lungo: un nuovo conteggio dei National Institutes of Health (NIH) statunitensi ha individuato 140 condizioni autoimmuni, molte rare, ma nel complesso una delle principali cause di malattie croniche spesso invisibili.
«Sembri normale. La gente ti guarda e non pensa che tu abbia questa malattia terribile», ha detto Wilson, 43 anni, che affianca alla propria malattia l’attività di volontariato per sensibilizzare il pubblico e persino i medici sulla vita con il lupus.
C’è ancora moltissimo da imparare, ma i progressi recenti spingono alcuni specialisti a chiedersi se, forse, cure o prevenzione per almeno parte di queste malattie siano più vicine.
In decine di studi clinici, gli scienziati sfruttano alcune cellule immunitarie dei pazienti per eliminare quelle fuori controllo che alimentano il lupus e un numero crescente di altre malattie. Si chiama terapia CAR-T e i primi risultati con questi «farmaci viventi» sono promettenti.
Il primo paziente con lupus è stato trattato in Germania nel marzo 2021 e, secondo i ricercatori, è tuttora in remissione senza farmaci.
Un farmaco chiamato teplizumab può ritardare l’esordio dei sintomi del diabete di tipo 1 in persone destinate ad ammalarsi, guadagnando tempo prima che abbiano bisogno di insulina. Forte di queste «prove allettanti», il nuovo piano quinquennale dell’NIH per la ricerca sulle malattie autoimmuni – se finanziato – invita a cercare finestre simili per intervenire in altre patologie in fase latente.
«Probabilmente è il periodo più entusiasmante che abbiamo mai vissuto nell’ambito dell’autoimmunità», ha detto il dottor Amit Saxena, reumatologo a NYU Langone Health a New York.
Autoimmunità: il nemico dentro
Il sistema immunitario ha molteplici modalità sovrapposte per individuare e attaccare batteri, virus e altri aggressori. Insegna ai soldati chiave, le cellule T e le cellule B che producono anticorpi, a distinguere ciò che è estraneo da ciò che appartiene al tuo organismo.
È un equilibrio delicato, anche perché i germi a volte adottano caratteristiche simili alle molecole umane per confondere e aggirare le difese. E, sebbene il sistema immunitario abbia protezioni interne per limitare le cellule che si comportano male, le malattie autoimmuni compaiono quando quel sistema si sbilancia.
Numerosi geni coinvolti in diverse funzioni immunitarie possono rendere le persone suscettibili alle malattie autoimmuni più comuni. Ciò significa che, se un familiare è malato, gli altri possono avere un rischio aumentato.
Tra questi geni possono esserci varianti che un tempo proteggevano i nostri antenati da minacce lontane nel tempo, come la Peste Nera, ma che oggi si traducono in un sistema immunitario iperattivo.
Ma «i geni non sono tutto», ha detto la dottoressa Mariana Kaplan del National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases dell’NIH.
Gli studi mostrano che, se un gemello omozigote sviluppa una malattia autoimmune, l’altro non è necessariamente destinato ad ammalarsi. Fattori non genetici che innescano una risposta immunitaria hanno un ruolo importante, come infezioni, alcuni farmaci, fumo e inquinanti. Nel lupus, è sospetta persino una forte scottatura solare.
«A un certo punto c’è un secondo o terzo colpo e il sistema immunitario dice: basta, non posso più sopportare queste aggressioni», ha detto Kaplan, che dirige la ricerca sull’autoimmunità sistemica.
Le donne hanno maggiori probabilità di sviluppare malattie autoimmuni rispetto agli uomini, forse per via degli estrogeni o del cromosoma X aggiuntivo. Nel lupus è particolarmente evidente: le donne rappresentano il 90 per cento dei casi, spesso giovani, come Wilson.
Gli svenimenti e gli sfoghi cutanei diffusi sono iniziati a vent’anni e si sono intensificati con due gravidanze. Con i bambini al seguito, ha visto diversi medici per febbre, gonfiore, dolori articolari e alla schiena, fino a quella fatidica visita in pronto soccorso in cui chiese un esame delle urine.
Mesi di cure estenuanti le hanno salvato i reni. Ma, oltre dieci anni dopo, Wilson convive ancora con dolori quotidiani dovuti al lupus. Profonda stanchezza e annebbiamento mentale, ossia difficoltà di concentrazione, di memoria a breve termine e di multitasking, vanno e vengono.
Le terapie sono migliorate negli ultimi anni: dai corticosteroidi ad alte dosi e dai farmaci che sopprimono in modo ampio il sistema immunitario si è passati a opzioni aggiuntive mirate a molecole specifiche. Wilson riceve un’infusione mensile mirata al lupus e assume circa sei farmaci al giorno per calmare il sistema immunitario iperattivo e i sintomi correlati.
Peggio ancora sono le cosiddette riacutizzazioni, quando i sintomi peggiorano bruscamente e in modo marcato. Per Wilson arrivano con febbre alta improvvisa, gambe troppo gonfie per camminare, dolore più intenso, per giorni fino a una settimana. Incidono sul suo lavoro in un laboratorio medico e sul tempo con il marito, il figlio adolescente e la figlia all’università.
«Non è una vita cattiva, è solo una giornata cattiva», si ripete per andare avanti.
Kaplan, la scienziata dell’NIH, ha una spiegazione biologica per la fatica quotidiana: le stesse proteine infiammatorie che durante un raffreddore o un’influenza causano dolori e stanchezza scorrono continuamente nel corpo dei pazienti con malattie autoimmuni sistemiche come il lupus.
Alla ricerca delle cause profonde dell’autoimmunità
«Questi sono i miei “bebè”», ha detto il dottor Justin Kwong, ricercatore nel laboratorio di Kaplan all’NIH, mentre esamina con cura cellule in un incubatore.
Kwong sta facendo qualcosa di così complesso che non si esegue in molti laboratori: sta coltivando lotti di neutrofili, i globuli bianchi più comuni del corpo.
Sono i primi soccorritori che accorrono sul luogo di una lesione o di un’infezione e Kaplan sospetta che siano tra le prime cellule immunitarie ad andare fuori controllo e innescare alcune malattie autoimmuni.
Come? Alcuni tipi di neutrofili espellono il proprio contenuto per formare strutture appiccicose simili a ragnatele che intrappolano e uccidono i germi. I neutrofili muoiono nel processo.
Ma, nei pazienti con lupus e alcune altre malattie, si riscontrano neutrofili anomali che formano troppe «reti», ha detto Kaplan. Il suo team sta indagando se altre difese immunitarie percepiscano erroneamente quei detriti come estranei, innescando una reazione a catena.
«Pensiamo che sia un processo iniziale fondamentale», ha detto Kaplan.
«Stiamo cercando di capire perché accade, perché accade più spesso nelle donne e se possiamo elaborare strategie per fermarlo senza compromettere le difese dalle infezioni».
Un’altra caratteristica comune: i pazienti con diverse malattie autoimmuni, soprattutto donne, soffrono spesso di infarti e ictus in età insolitamente giovane.
La ricerca di Kaplan suggerisce che le cosiddette NETs, trappole extracellulari dei neutrofili, potrebbero essere la chiave, danneggiando i vasi sanguigni e favorendo arterie indurite tipiche delle persone più anziane.
Ma i neutrofili non vivono a lungo fuori dal corpo e testare quelli maturi prelevati dal sangue di pazienti con lupus non mostra come si siano alterati. I neutrofili «bebè» di Kwong potrebbero aiutare.
Lupus: distinguere i sottotipi e le differenze tra pazienti
Qualunque sia la causa scatenante, il lupus presenta sintomi sorprendentemente diversi e terapie che possono mantenere alcuni pazienti senza sintomi ma non altri.
Questo suggerisce che «il lupus non è una sola malattia», ha detto Kaplan. «Quello che chiamiamo lupus probabilmente rappresenta condizioni diverse con alcuni fattori comuni».
Non è chiaro come suddividere il lupus in sottotipi. Ma un’altra malattia, l’artrite reumatoide (AR), potrebbe offrire indizi. Nota soprattutto per le dita dolorosamente deformate, l’AR può attaccare qualsiasi articolazione e persino alcuni organi, talvolta cicatrizzando i polmoni.
Come nel lupus, il trattamento dell’AR procede per tentativi e gli scienziati stanno esplorando diversi fattori alla base per capire il perché. In uno studio, un team internazionale ha utilizzato piccoli campioni di tessuto articolare dei pazienti per identificare sei sottotipi infiammatori di AR in base agli schemi cellulari, al modo in cui si raggruppavano e alla loro attività.
«Ha cambiato il nostro modo di pensare la malattia», ha detto Harris Perlman, responsabile di reumatologia alla Northwestern University e coautore dello studio. Ora i ricercatori stanno confrontando le cellule nel tessuto articolare prima e dopo l’inizio di un nuovo farmaco per capire se possano aiutare a guidare le scelte terapeutiche, ha aggiunto.
Vivere con il lupus: strategie quotidiane e voce dei pazienti
Wilson ha imparato a usare la crema solare e un cappello ampio all’aperto e a dosare le energie per cercare di evitare le riacutizzazioni. Quando i figli furono abbastanza grandi per andare a scuola, tornò anche lei, conseguendo titoli che l’hanno portata a lavorare nella ricerca di laboratorio e nella data science, e a capire meglio la sua malattia e le terapie.
Un giorno il suo reumatologo di allora le chiese se volesse rispondere ad alcune domande di studenti di medicina. Wilson ricorda che molti sapevano «com’è il lupus nei manuali», ma non la prospettiva del paziente.
«Ho capito, mio Dio, devo cominciare a parlarne».
Cosa significa oggi: una sera di febbraio, Wilson era un misto di nervi ed entusiasmo nel incontrare finalmente alcuni membri del suo gruppo di sostegno online sul lupus. Alla UMass Chan Medical School, Wilson ha salutato le due donne e i due uomini con abbracci.
Hanno condiviso sintomi e terapie, e racconti ironici di parenti benintenzionati che li spronavano semplicemente a dormire di più per combattere la stanchezza da lupus che il riposo non sconfigge.
Un mese dopo, Wilson ha viaggiato a Washington per un incontro organizzato dalla Lupus Research Alliance, dove ha esortato scienziati e ricercatori delle aziende farmaceutiche ad ascoltare i resoconti dei pazienti sui cambiamenti nella vita quotidiana, ad esempio se una nuova terapia aiuti l’annebbiamento mentale.
Gli studi sui farmaci che misurano i sintomi fisici e i marcatori nel sangue «colgono solo metà della storia», ha detto. «Se un trattamento mi permette di pensare con chiarezza, di vivere la mia vita, di essere la persona che so di essere sotto tutto questo, allora è importante quanto ridurre l’infiammazione».
Sebbene il suo medico non consigli ancora trattamenti sperimentali, Wilson ha aderito di recente allo studio Lupus Landmark, che seguirà campioni biologici di 3.500 pazienti per comprendere meglio le variazioni della malattia. Ogni volta che arriva una riacutizzazione, Wilson si punge un dito per prelevare un campione di sangue da condividere.
«Per me è importante essere anche una voce per i pazienti, perché penso a me stessa e a quanto mi sentissi sola all’inizio», ha detto Wilson.
Per molto tempo «non volevo parlarne. Soprattutto con i miei figli: volevo che sapessero che sarei stata bene. E allora ti metti il trucco, il rossetto, i tre strati di correttore per gli occhi e vai avanti».