La prossima generazione di farmaci a mRNA, dai vaccini contro le malattie infettive a quelli per cancro e disturbi autoimmuni, potrebbe dipendere da un piccolo cambiamento: sostituire una modifica chimica con un'altra.
Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano di aver individuato un possibile modo per far sì che le terapie a mRNA producano più proteine all’interno delle cellule. Una scoperta che potrebbe, in futuro, influenzare vaccini e trattamenti contro il cancro, le malattie infettive e le patologie autoimmuni.
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La ricerca, pubblicata su Nature (fonte in inglese), si concentra su una modifica naturale dell’RNA chiamata N4-acetilcitidina, o ac4C. Oggi la principale piattaforma a mRNA si basa su un’altra modifica, la N1-metilpseudouridina, o m1Ψ: è la tecnologia utilizzata nei vaccini a mRNA contro il COVID-19 e attualmente allo studio per altre applicazioni mediche.
Il team ha testato i due approcci in cellule dendritiche umane coltivate in laboratorio e in cellule epatiche di topo.
"I nostri risultati mostrano che ac4C induce le cellule a produrre più proteine terapeutiche per combattere le malattie rispetto alla piattaforma a mRNA standard del settore", ha dichiarato (fonte in inglese) Bin Wu, professore associato di biofisica e chimica biofisica alla Johns Hopkins University School of Medicine. "Questo potrebbe portare in futuro a farmaci più efficienti che richiedono dosi più basse".
Esistono più di 170 modifiche note dell’RNA, ma solo una piccola parte è stata studiata per applicazioni terapeutiche basate su mRNA, sottolinea Wu. ac4C potrebbe potenziare la traduzione dell’mRNA, con il potenziale di accelerare e aumentare la produzione di proteine.
All’interno delle cellule, i ribosomi scorrono lungo i filamenti di mRNA, leggono le istruzioni genetiche e assemblano le proteine. Il team della Johns Hopkins ha scoperto che i ribosomi che scorrono su mRNA modificato con ac4C viaggiano quasi il doppio più velocemente rispetto a quelli che lavorano su mRNA modificato con m1Ψ.
La differenza, spiegano gli scienziati, potrebbe ricordare un problema di traffico. "Le nostre immagini hanno rivelato che i ribosomi si muovono quasi il doppio più velocemente sull’mRNA modificato con ac4C, evitando l’ingorgo di ribosomi che potremmo incontrare con la piattaforma a mRNA standard del settore", afferma Wu.
Se questi risultati saranno confermati da ulteriori studi, le implicazioni per l’industria dell’mRNA potrebbero essere importanti. Uno dei punti di forza di questa tecnologia è la capacità di istruire temporaneamente le cellule a produrre una proteina specifica. Ma la quantità di proteina prodotta è spesso decisiva per l’efficacia di una terapia.
Se i ricercatori riuscissero a far produrre alle cellule più proteine con la stessa quantità di mRNA, le terapie future potrebbero raggiungere l’effetto desiderato con dosi inferiori. Un aspetto rilevante per una pipeline a mRNA in rapida espansione, che comprende vaccini contro malattie infettive e terapie sperimentali pensate per stimolare il sistema immunitario contro il cancro o modulare la risposta immunitaria nelle malattie autoimmuni.
Per ora, ac4C resta una soluzione sperimentale.
Ma se il "collo di bottiglia" molecolare individuato dai ricercatori si confermerà come un limite significativo delle piattaforme a mRNA attuali, e se ac4C riuscirà a superarlo in modo sicuro negli organismi viventi, questa scoperta potrebbe diventare un tassello importante nella corsa a sviluppare la prossima generazione di farmaci basati su mRNA.